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圣诞节临近，狮子亚历克斯（本·斯蒂勒 Ben Stiller 配音）、斑马马蒂（克里斯·洛克 Chris Rock 配音）、长颈鹿迈尔曼（大卫·休默 David Schwimmer 配音）以及河马格洛里亚（贾达·萍克·史密斯 Jada Pinkett Smith 配音）决定正式告别马达加斯加，回到久违的纽约共度佳节。冷冷清清的送别晚会没能熄灭它们归去的热情，好伙伴们燃起热气球正式出发，可是却被狐猴王朱利安当作红色妖盗击落下来。不久，真的红色妖盗出现夜空，混乱之中亚历克斯阴差阳错将其打落，结果却发现所谓的红色妖盗竟然是圣诞老人！倒霉的是圣诞老人被砸失忆，为了不让全世界小朋友失望，亚历克斯他们和企鹅帮决定充当圣诞老人的助手，将礼物送到世界每一个角落。。没人知道事件的真正原因，一种难以查觉的毒性放射性物质正悄悄扩散它的污染范围和程度，受污染致死朝向全欧洲蔓延开来，事件的元凶就是夺命的"恶性毒"。西元2007年，美国政府为了防堵污染禁入美国本土，将初到欧洲移民置於波士顿检疫区中隔离检疫，刚入警界不久的狄伦女警，没想到她先生不幸遇难，检疫区越来越动汤不安，在得不到身份下她另寻它图，毒菌怪物开始在区内发狂的杀人，身上的病毒开始发热，六个小时後毒菌将从身躯爆裂而出，沾上的人都将发狂而死，奉命追捕怪物的狄伦也被怪物困住了，雷米警官带著仅存的小组赶赴支援，他们能任务吗？。